Die DESTINY-Endometrial01 ist eine globale, randomisierte (die Zuordnung der Behandlung für die konkrete Patientin erfolgt per Zufall) Phase-3 Studie, die eine neue Behandlungsmöglichkeit für Patientinnen mit fortgeschrittenem oder wiederkehrendem Gebärmutterschleimhautkrebs (Endometriumkarzinom), dessen Tumorzellen HER2 überexprimieren und einen pMMR-Status aufweisen, untersucht. Dabei werden zwei neue Kombinationstherapien mit dem Medikament Trastuzumab deruxtecan (T-DXd mit Rilvegostomig oder Pembrolizumab) mit der aktuellen Standardtherapie aus Chemotherapie und Immuntherapie verglichen. Ziel ist es herauszufinden, ob die neuen Behandlungen das Fortschreiten der Erkrankung länger verhindern können.

Was wird in dieser Studie untersucht?

Endometriumkarzinome zählen zu den häufigsten Krebserkrankung der Gebärmutter.

Bei Patientinnen mit bei Erstdiagnose fortgeschrittener oder wiederkehrender Erkrankung besteht die Standardbehandlung häufig aus einer Kombination von Chemotherapie und Immuntherapie. Dennoch kommt es bei vielen Patientinnen im Verlauf zu einem Fortschreiten der Erkrankung, weshalb neue Therapieansätze benötigt werden.

Die Studie richtet sich an Patientinnen, deren Tumore den humanen epidermalen Wachstumsfaktorrezeptor 2 (HER2) aufweisen. HER2 ist ein Protein auf der Oberfläche von Tumorzellen, das Wachstumssignale an die Krebszelle weitergeben kann. Bei einigen Endometriumkarzinomen findet sich ein erhöhtes Vorkommen von HER2, das als Angriffspunkt für zielgerichtete Therapien genutzt werden kann.

Außerdem müssen die Tumoren einen sogenannten pMMR-Status (proficient Mismatch Repair) aufweisen. Das bedeutet, dass dieses Reparatursystem für Fehler im Erbgut grundsätzlich funktioniert. Diese Tumoren sprechen häufig schlechter auf Immuntherapien an als Tumoren mit einem gestörten Reparatursystem (dMMR), weshalb neue Behandlungsstrategien untersucht werden.

In dieser Studie wird u.a. Trastuzumab deruxtecan (T-DXd) eingesetzt. Dabei handelt es sich um ein sogenanntes Antikörper-Wirkstoff-Konjugat (ADC). Der Antikörper erkennt gezielt HER2 auf der Oberfläche von Tumorzellen und schleust anschließend ein Zellgift in die Krebszelle ein, um diese zu zerstören.

T-DXd wird in dieser Studie entweder mit Pembrolizumab, einer Immuntherapie, oder mit Rilvegostomig kombiniert. Rilvegostomig ist ein neuer immuntherapeutischer Wirkstoff, der verschiedene Mechanismen des Immunsystems gleichzeitig beeinflussen soll, um die körpereigene Abwehr gegen den Tumor zu stärken.

Was ist das Ziel der Studie?

Das Hauptziel der Studie ist es zu untersuchen, ob die Kombination von Trastuzumab deruxtecan mit Rilvegostomig oder Pembrolizumab das Fortschreiten der Erkrankung länger verhindern kann als die derzeitige Standardbehandlung aus Chemotherapie und Pembrolizumab.

Darüber hinaus wird untersucht, ob sich die neuen Behandlungsstrategien auf die Gesamtüberlebenszeit auswirken und wie gut die Therapien vertragen werden. Auch die Lebensqualität und die von den Patientinnen berichteten Beschwerden während der Behandlung werden untersucht.

Wie ist der Ablauf der Studie?

Patientinnen, die an der Studie teilnehmen, werden per Zufallsprinzip einem von drei Behandlungsarmen zugeteilt:

Arm 1:
Trastuzumab deruxtecan + Rilvegostomig als Infusion alle drei Wochen.

Arm 2:
Trastuzumab deruxtecan + Pembrolizumab als Infusion alle drei Wochen.

Arm 3:
aktuelle Standardtherapie bestehend aus Chemotherapie mit Carboplatin und Paclitaxel + Pembrolizumab für 6 Behandlungszyklen. Anschließend wird Pembrolizumab als Erhaltungstherapie für bis zu 14 Zyklen weitergegeben.

Die Behandlung wird in allen Studienarmen fortgeführt, bis die Erkrankung fortschreitet, nicht akzeptable Nebenwirkungen auftreten oder andere Gründe für ein Absetzen der Therapie vorliegen.

Während der gesamten Studie finden regelmäßige Untersuchungen statt, um die Wirkung der Behandlung, mögliche Nebenwirkungen und den allgemeinen Gesundheitszustand der Patientinnen zu überwachen.

Gibt es Risiken?

Über mögliche Risiken bzw. Nebenwirkungen, die mit der Teilnahme verbunden sind, werden Sie im Rahmen eines Aufklärungsgesprächs von Ihrem Arzt bzw. Ihrer Ärztin informiert.

Teilnahmevoraussetzungen:

An dieser Studie können Frauen im Alter ab 18 Jahren teilnehmen mit:

• bestätigter Diagnose eines epithelialen Endometriumkarzinoms. Alle histologischen Typen sind zulässig, mit Ausnahme von Sarkomen (Karzinosarkome sind zulässig).
• fortgeschrittenem Endometriumkarzinom (Stadium III/IV) bei Erstdiagnose oder erstes Rezidiv des Endometriumkarzinoms
• zentral nachgewiesener positiver HER2 Status (IHC 3+ oder 2+)
• bestätigtem pMMR-Status (funktionierender MMR-Reparaturmechanismus)
• Zuvor darf keine systemische Therapie für die Erkrankung erfolgt sein, ausgenommen: adjuvante/neoadjuvante Chemotherapie oder Radiochemotherapie (bei Rezidiven muss das Wiederauftreten oder Fortschreiten der Erkrankung ≥ 6 Monate nach der letzten Chemotherapie-Dosis eingetreten sein), Behandlung mit Trastuzumab in der adjuvanten/neoadjuvanten Situation und vorherige Strahlentherapie sind erlaubt
• Nicht erlaubt ist eine vorherige Behandlung mit ADCs oder Immun-Checkpoint-Inhibitoren, einschließlich (aber nicht beschränkt auf) Anti-PD-1/PD-L1/PD-L2- und Anti-CTLA-4-Antikörper sowie therapeutische Krebsimpfstoffe.

Darüber hinaus gibt es aber auch noch weitere Kriterien, die für eine Teilnahme an der Studie erfüllt sein müssen. Weitere Informationen erhalten Sie über Ihre behandelnden Ärzt:innen.

Weitere Informationen zur Studie und Zentren, an denen eine Teilnahme möglich ist sind auf der Studienhomepage zu finden: https://www.astrazenecaclinicaltrials.com/study/D781DC00001/

Diese Studie wird durchgeführt von:

Die PYNNACLE-Studie ist eine klinische Phase-1/2-Studie, in der ein neues Medikament namens Rezatapopt untersucht wird. Die Studie richtet sich an Patient:innen mit verschiedenen fortgeschrittenen oder metastasierten Krebsarten (z. B. Eierstock-, Brust-, Lungen- oder Endometriumkrebs), deren Tumor eine bestimmte genetische Veränderung aufweist, die sogenannte TP53-Y220C-Mutation. Ziel ist es, herauszufinden, wie sicher und wirksam Rezatapopt ist und welche Dosis am besten geeignet ist.

Teilnahme:

Weitere Informationen zur Studie und Zentren, an denen eine Teilnahme möglich ist sind auf der Studienhomepage zu finden: https://www.pynnaclestudy.com/

Was wird in dieser Studie untersucht?

Die XPORT-EC-042 ist eine randomisierte (zufällige Zuteilung in die Behandlungsarme), Placebo-kontrollierte, doppelblinde (Ärzt:innen und Teilnehmerinnen wissen nicht, wer welchem Arm zugeteilt wurde) Phase-3-Studie mit Selinexor als Erhaltungstherapie nach systemischer Therapie bei Patientinnen mit fortgeschrittenem oder rezidivierendem Endometriumkrebs, ohne p53-Mutation im Tumorgewebe.

Die derzeitige Standardtherapie für die Erstbehandlung von fortgeschrittenem oder rezidivierendem Endometriumkrebs ist die intravenöse Verabreichung von Carboplatin und Paclitaxel (Chemotherapie). Obwohl mehr als die Hälfte der Patientinnen auf die Behandlung anspricht, kommt es leider bei fast allen Patientinnen innerhalb kurzer Zeit zu einem Rezidiv (Rückkehr der Erkrankung). Deswegen wird aktuell nach einer Erhaltungstherapie gesucht, die das anfängliche Ansprechen des Tumors auf die Chemotherapie weiter unterstützt und das Wiederauftreten und/oder Fortschreiten der Krankheit durch die Beseitigung von Restkrebszellen verzögert. In bereits vorangegangenen Studien (SIGN und SIENDO) wurden erste Hinweise darauf gefunden, dass Selinexor die Krankheitskontrolle bei Patientinnen mit Endometriumkrebs verbessert. Die XPORT-Studie soll nun darauf aufbauen und die Wirksamkeit von Selinexor als Erhaltungstherapie bei Patientinnen mit Endometriumkarzinom ohne p53-Mutation genauer untersuchen.

Die SIGN-Studie war eine Phase-2-Studie zur Bewertung der Sicherheit und Wirksamkeit von Selinexor bei Patientinnen mit fortgeschrittenen gynäkologischen Malignomen. Die Ergebnisse belegen die Wirksamkeit des Medikaments bei Patientinnen mit stark vorbehandelten gynäkologischen Krebserkrankungen. Die SIENDO ist eine Studie mit Selinexor als Erhaltungstherapie im Vergleich zu Placebo nach einer Kombinations-Chemotherapie bei Patientinnen mit fortgeschrittenem oder wiedergekehrtem Endometriumkrebs. Eine Analyse der SIENDO-Daten zeigte, dass Patientinnen mit Endometriumkrebs ohne p53-Mutation eine bedeutsame Verbesserung durch die Selinexor-Erhaltungstherapie im Vergleich zu Placebo haben. Selinexor war in der SIENDO-Studie außerdem sicher und einigermaßen gut verträglich.

Selinexor ist ein selektiver Inhibitor, also ein Hemmstoff, der speziell ein bestimmtes Protein (Exportin-1) hemmt. Dieses Protein ist zuständig für den Transport von bestimmten Proteinen, Wachstumsregulatoren und Tumor-spezifischen mRNAs aus dem Zellkern heraus. Wird Exportin-1 gehemmt reichern sich diese Proteine im Zellkern an und können dafür sorgen, dass der Zelltod eintritt und somit das Tumorwachstum gehemmt wird.

Was ist das Ziel der Studie?

Das Hauptziel der Studie ist die Bewertung der Wirksamkeit von Selinexor als Erhaltungstherapie im Vergleich zu Placebo. Dafür wird das allgemeine Überleben und das progressionsfreie Überleben (das heißt von Beginn der Behandlung im Rahmen der Studie bis zum weiteren Fortschreiten der Erkrankung), zwischen den beiden Behandlungsarmen verglichen. Außerdem werden die Sicherheit und Verträglichkeit von Selinexor, sowie die Lebensqualität während der Behandlung bewertet.

Wie ist der Ablauf der Studie?

Die Patientinnen werden in einem Verhältnis von 1:1 zufällig einem der zwei Behandlungsarme zugeteilt:

Arm A: Selinexor

Arm B: Placebo

In beiden Behandlungsarmen erfolgt die medikamentöse Behandlung bis zum Fortschreiten der Erkrankung.

Gibt es Risiken?

Über mögliche Risiken bzw. Nebenwirkungen, die mit der Teilnahme verbunden sind, werden Sie im Rahmen eines Aufklärungsgesprächs informiert.

Teilnahmevoraussetzungen:

An dieser Studie können Frauen im Alter ab 18 Jahren teilnehmen:

• mit neu bestätigter Diagnose von fortgeschrittenem (Stadium-IV) oder rezidiviertem Endometriumkrebs
• Tumor weist keine p53-Mutation auf
• Mindestens 12 Wochen Platin-basierte Chemotherapie als Vorbehandlung

Darüber hinaus gibt es aber auch noch weitere Kriterien, die für eine Teilnahme an der Studie erfüllt sein müssen. Weitere Informationen erhalten Sie über Ihre behandelnden Ärzt:innen.

Was wird in dieser Studie untersucht?

In dieser Studie wird untersucht, ob die Entfernung der Lymphknoten im Becken und neben der Bauchschlagader das Gesamtüberleben von Frauen mit Gebärmutterkörperkrebs mit hohem Rückfallrisiko verbessert.

Was ist das Ziel der Studie?

Die Studie will klären, ob die bisher übliche Entfernung der Lymphknoten im Becken und entlang der Bauchschlagader bei Frauen mit Gebärmutterkörperkrebs mit hohem Rückfallrisiko die Heilungschancen (Gesamtüberleben) verbessert. Wenn dies der Fall ist, sollte diese Operation weiterhin empfohlen werden, wenn nicht, sollte künftig darauf verzichtet werden.

Wie ist der Ablauf der Studie?

Die Studie wird deutschlandweit in etwa 55 Zentren durchgeführt und es sollen insgesamt 640 Patientinnen untersucht werden. Es handelt sich um eine klinische Studie, bei der die Patientinnen operiert und anschließend 5 Jahre nachbeobachtet werden.

Es ist eine prospektive randomisierte 2-armige, multizentrische, offene Studie.

Geeignete Patientinnen erhalten nach dem Zufallsprinzip entweder die bisher übliche Lymphknotenentfernung oder es wird darauf verzichtet. Für alle Patientinnen wird angesichts des hohen Rückfallrisikos eine Bestrahlung von der Scheide aus (Brachytherapie) und eine Chemotherapie (carboplatin/paclitaxel) als unterstützende Behandlung nach der Operation empfohlen.

Gibt es Risiken?

Über mögliche Risiken bzw. Nebenwirkungen, die mit der Teilnahme verbunden sind, werden Sie im Rahmen eines Aufklärungsgesprächs informiert.

Teilnahmevoraussetzungen:

An dieser Studie können Frauen im Alter von 18-75 Jahren teilnehmen, bei denen folgende Kriterien erfüllt sind:

Auszug aus den Einschlusskriterien:

• Histologisch bestätigtes Endometriumkarzinom, klinisches Stadium I oder II, hohes Rückfallrisiko
  Keine vorhergehende Operation bzgl. des Endometriumkarzinoms
• oder Operation nach Hysterektomie (operative Entfernung der Gebärmutter) innerhalb von 8 Wochen, wenn noch keine LNE durchgeführt wurde
• Keine vergrößerten Lymphknoten
  Performance Status ECOG 0-1

Auszug aus den Ausschlusskriterien:

• Rückfall eines Endometriumkarzinoms
• Sarkome
• FIGO Stadium III oder IV
• Vorangegangene Chemo-, Radio- oder endokrine Therapie für Endometriumkarzinom

Darüber hinaus gibt es weitere Kriterien, die für eine Teilnahme an der Studie erfüllt sein müssen. Interessierte Patientinnen sollten mit einem Prüfarzt/-ärztin an einem Studienzentrum sprechen, der/die prüfen kann, ob Sie für diese Studie in Frage kommen.

In dieser Studie wird untersucht, ob die Entfernung der Lymphknoten im Becken und neben der Bauchschlagader das Gesamtüberleben von Frauen mit Gebärmutterkörperkrebs mit hohem Rückfallrisiko verbessert.